İyi Üretim Uygulamaları (GMP): ilaçlar ve kozmetik ürünler için yasal kurallar

İyi Üretim Uygulamaları (GMP), ilaçların üretim tesislerinden ve personelinden dokümantasyona ve parti onayına kadar nasıl üretildiğine dair yasal olarak bağlayıcı kalite kuralları bütünüdür. AB'de her ilaç üreticisinin üretim lisansına sahip olması ve GMP'ye uyması gerekirken, kozmetik ürünler için de GMP gereklidir ancak EN ISO 22716 uyumlu standardına uyulduğunda uyumluluk varsayılır.

Hollanda'da, Sağlık ve Gençlik Bakımı Denetleme Kurumu (Inspectie Gezondheidszorg en Jeugd, IGJ) ilaç üreticilerini denetler ve GMP sertifikaları verir. Kozmetik ürünler farklı bir rejime ve farklı bir denetim mekanizmasına tabidir. Aşağıda, GMP kurallarının nereden geldiğini, ne gerektirdiğini, kimin sorumlu olduğunu ve bir üreticinin uymaması durumunda ne olacağını açıklıyoruz.

GMP nedir?

GMP, insan ilaçları için Komisyon Direktifi (AB) 2017/1572'de belirlenen sabit standartlara göre ürünlerin tutarlı bir şekilde üretilmesini ve kontrol edilmesini sağlayan bir kalite güvence sistemidir. Buradaki fikir, kalitenin bir ürüne sonradan test edilerek kazandırılamayacağı; üretimin her aşamasına entegre edilmesi gerektiğidir.

Dolayısıyla GMP, bir ilacın nasıl ve hangi koşullar altında üretileceğini belirtir. Tüm malzemeler, ara ürünler ve nihai ürün kontrol edilir ve her adım parti dokümantasyonuna kaydedilir. Bir partide daha sonra bir sorun ortaya çıkarsa, bunun nasıl üretildiğinin, kimin test ettiğinin ve hangi malzemelerin kullanıldığının izlenmesi mümkün olmalıdır.

GMP (İyi Üretim Uygulamaları), çapraz kontaminasyon (bir ürünün başka bir ürünün bileşenleriyle kirlenmesi) ve yanlış etiketlemeden kaynaklanan karışıklıklar gibi ilaç üretiminin tipik risklerine odaklanır. Bu, EudraLex Cilt 4'ün 1. Bölümünde açıklanan ve ürün geliştirme, risk yönetimi ve sürekli iyileştirmeyi de kapsayan daha geniş bir ilaç kalite sisteminin bir parçasıdır.

GMP (İyi Üretim Uygulamaları) uluslararası ticaret için de önemlidir. Çoğu ülke, yalnızca tanınmış GMP standartlarına uygun olarak üretilen ilaçların ithalatına ve satışına izin vermektedir. AB, Amerika Birleşik Devletleri de dahil olmak üzere birçok ülkeyle karşılıklı tanıma anlaşmaları imzalamıştır; bu anlaşmalar kapsamında yetkililer birbirlerinin GMP denetimlerine güvenmektedir.

GMP kuralları nereden geliyor?

GMP (İyi Üretim Uygulamaları), Amerika Birleşik Devletleri'nde kontamine olmuş ve güvenli olmayan ilaçlarla ilgili bir dizi olaydan sonra geliştirilmiştir. 1938 tarihli ABD Federal Gıda, İlaç ve Kozmetik Yasası, bir ilacın piyasaya sürülmeden önce güvenliğinin kanıtlanmasını şart koşmuş ve GMP gereklilikleri 1960'larda ABD yasalarına eklenmiştir. Dünya Sağlık Örgütü daha sonra uluslararası GMP kılavuzları yayınlamıştır.

ABD

Amerika Birleşik Devletleri'ne ilaç ihraç eden şirketler, Gıda ve İlaç İdaresi'nin (FDA) mevcut İyi Üretim Uygulamaları (cGMP) kurallarına uymak zorundadır. Bu kurallar, Federal Düzenlemeler Kanunu'nun 21. Başlığında, özellikle bitmiş ilaçlar için 210 ve 211. Bölümlerinde belirtilmiştir.

Avrupa Birliği

AB'de insan kullanımına yönelik ilaçlar için temel kurallar 2001/83/EC sayılı Direktif'te yer almaktadır. İnsan ilaçları için GMP (İyi Üretim Uygulamaları) prensipleri, eski 2003/94/EC sayılı Direktif'in yerini alan Komisyon Direktifi (AB) 2017/1572'de belirtilmiştir. Etkin maddeler için Komisyon Delegasyon Yönetmeliği (AB) No 1252/2014 geçerlidir. Veteriner ilaçları için GMP, artık Veteriner Tıbbi Ürünler Hakkındaki Yönetmelik (AB) 2019/6 ve uygulama kurallarından kaynaklanmaktadır.

Ayrıntılı yönergeler, AB ilaçlarla ilgili kurallarının derlemesi olan EudraLex'in 4. Cildinde yer almaktadır . Bu, GMP prensiplerinin uygulanması için pratik bir kılavuz niteliğindedir ve kalite sistemi, personel, tesis ve ekipman, dokümantasyon, üretim, kalite kontrol, dış kaynaklı faaliyetler, şikayetler ve geri çağırmalar ile öz denetim konularında bölümlerin yanı sıra steril ilaçlar gibi belirli ürünler için ekler içermektedir. Avrupa İlaç Ajansı (EMA), AB'deki ilaçların denetimini ve bilimsel değerlendirmesini koordine etmektedir.

Hollanda

Hollanda'da, İlaçlar Yasası (Geneesmiddelenwet) AB kurallarını uygulamaktadır. Ambalajlama ve etiketleme de dahil olmak üzere ilaç üreten herkesin bir üretim lisansına (fabrikantenvergunning) ihtiyacı vardır ve İyi Üretim Uygulamaları (GMP) kurallarına uymak zorundadır. Lisans, Sağlık, Refah ve Spor Bakanı adına IGJ tarafından yapılan bir denetimden sonra verilir. İlaç Değerlendirme Kurulu (College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, CBG) pazarlama izni başvurularını değerlendirir.

İyi Üretim Uygulamaları (GMP) ile birlikte başka kurallar da geçerli olabilir. Sahte İlaçlar Direktifi (2011/62/AB) ve Yetkilendirilmiş Yönetmelik (AB) 2016/161, çoğu reçeteli ilacın ambalajında ​​benzersiz bir tanımlayıcı ve kurcalamaya karşı koruma cihazı bulunmasını gerektirir. İlaç yapımında kullanılabilen maddeler (öncüller) ayrı AB ve Hollanda kurallarına tabidir ve Afyon Yasası (Opiumwet) kontrollü maddeler için geçerlidir.

GMP uygulamada neleri gerektirir?

GMP (İyi Üretim Uygulamaları), personel, tesis, ekipman, malzeme, üretim, kalite kontrol ve şikayetleri kapsayan belgelenmiş bir ilaç kalite sistemini gerektirir. Üretici, bu sistemi kurmalı, uygulamalı ve güncel tutmalıdır; bu, yalnızca ihracat için üretilen ilaçlar için de geçerlidir.

Pratikte, temel gereksinimler şunlardır.

• Nitelikli, eğitimli personel, görevleri açıkça tanımlanmış ve hijyen kurallarına tabidir; bu kurallar arasında, ürünü etkileyebilecek hastalıkları veya açık yaraları bildirme yükümlülüğü de bulunmaktadır.
• Nitelikli, temiz ve bakımlı uygun mekan ve ekipman.
• Onaylanmış malzemeler, kaplar ve etiketler ile hammaddelerin, ara ürünlerin ve nihai ürünlerin doğru etiketlenmesi.
• Açık ve anlaşılır bir dilde yazılmış, onaylanmış iş talimatları (standart işletim prosedürleri) ve bunların kullanımına ilişkin eğitim.
• Üretim süreçlerinin doğruluğunu teyit eden onaylanmış belgeler ve her adımın doğru şekilde gerçekleştirildiğini gösteren eksiksiz parti kayıtları.
• Talimatlardan her sapmanın kaydedilmesi ve incelenmesi
• Yeterli laboratuvar ve ekipmanlarla kalite kontrolü ve hammaddeden müşteriye kadar her partinin tam izlenebilirliği.
• Doğru depolama ve taşıma, parti geri çağırma prosedürü ve kalite şikayetlerinin uygun şekilde ele alınması.

Dokümantasyon, sistemin kalbinde yer alır. Denetimlerdeki temel kural basittir: Kaydedilmemişse, gerçekleşmemiştir. Doğru şekilde yürütülen ancak belgelenmemiş bir işlem bile GMP eksikliği olarak değerlendirilecektir.

Şirket içinde bu sorumluluk kimde?

GMP (İyi Üretim Uygulamaları), üretim sorumlusu, kalite kontrol sorumlusu ve Nitelikli Kişi (QP) gibi kilit personele belirli sorumluluklar atar. Üretim ve kalite kontrol sorumluları birbirinden bağımsız olmalıdır.

Nitelikli Kişi (QP) özel bir yasal konuma sahiptir. 2001/83/EC sayılı Direktif ve İlaçlar Yasası uyarınca, her üreticinin sürekli olarak en az bir Nitelikli Kişiye sahip olması gerekmektedir. Nitelikli Kişi, her partinin piyasaya sürülmeden önce yasalara ve pazarlama iznine uygun olarak üretildiğini ve kontrol edildiğini onaylamalıdır. Bu onay olmadan, parti piyasaya sürülemez. Nitelikli Kişi ayrıca kişisel sorumluluk da taşır; bu nedenle Nitelikli Kişiler genellikle görevlerinin ve bir partiyi durdurma yetkisinin açık bir yazılı tanımını isterler.

Dış kaynak kullanımı ve kalite anlaşmalarını nasıl düzenliyorsunuz?

Bir şirket üretim veya test işlemlerini başka bir şirkete dış kaynak olarak yaptırdığında, GMP (İyi Üretim Uygulamaları) her iki tarafın sorumluluklarını belirten yazılı bir sözleşme gerektirir. EudraLex Cilt 4'ün 7. Bölümü, bu tür bir kalite anlaşmasının neleri kapsaması gerektiğini açıklamaktadır.

Sözleşmeyi veren taraf, ürününün kalitesinden sorumludur ve sözleşmeli üreticinin yetkin olup olmadığını değerlendirmelidir. Kalite sözleşmesi, diğer hususların yanı sıra, partilerin kim tarafından onaylanacağını, sapmaların ve değişikliklerin nasıl raporlanacağını, taşeronluğa izin verilip verilmeyeceğini ve denetimlerin nasıl yapılacağını belirtir. Hukuki açıdan, kalite sözleşmesini ticari tedarik sözleşmesiyle uyumlu hale getirmek akıllıca olacaktır. Örneğin, bir geri çağırmanın maliyetini kimin karşılayacağı gibi iki sözleşme arasındaki çatışmalar, genellikle ancak bir parti reddedildiğinde ortaya çıkar.

GMP'yi kim denetler ve kurallara uymadığınız takdirde ne olur?

Hollanda'da, IGJ (İyi Üretim Uygulamaları Denetleme Kurumu) üreticileri periyodik olarak denetler ve şartları yerine getirmeleri durumunda GMP sertifikası verir. Bir üretici şartları karşılamazsa, GMP sertifikası verilmesi reddedilebilir ve üretim lisansı askıya alınabilir veya iptal edilebilir.

IGJ, EMA veya CBG'nin talebi üzerine AB dışındaki üreticileri de denetler. Bir pazarlama izninde adı geçen bir üretici GMP'ye uygun olarak çalışmıyorsa, CBG, IGJ ve diğer Avrupa yetkilileriyle istişare ederek, söz konusu üreticiyi izin dosyasından çıkarabilir. Bu durum Hollanda'da ilaç kıtlığına yol açabilecekse, pazarlama izni sahibi bunu İlaç Kıtlığı ve Kusurları Bildirim Merkezi'ne (Meldpunt Geneesmiddelentekorten en -defecten) bildirmelidir.

Genel İdari Yargı Kurulu (IGJ), İlaçlar Kanunu uyarınca para cezası ödeme emri (last onder dwangsom) veya idari para cezası (bestuurlijke boete) gibi idari tedbirler de uygulayabilir. Bu tür kararlara karşı yetkili makama itirazda bulunabilir ve ardından idari mahkemeye başvurabilirsiniz. İtiraz için son tarih, kararın tebliğ edildiği tarihten itibaren altı haftadır (Genel İdari Hukuk Kanunu'nun 6:7. maddesi).

İyi Üretim Uygulamaları (GMP) ihlalinin hukuki sonuçları da olabilir. Alıcı veya lisans sahibi, üreticiyi sözleşme ihlalinden sorumlu tutabilir ve kusurlu bir ürünün üreticisi, 6:185 ila 6:193 BW maddelerindeki ürün sorumluluğu kuralları uyarınca zarar gören kişilere karşı sorumludur. Vücut yaralanması iddiaları için müşterilerimizi kişisel yaralanma uzmanına yönlendiriyoruz.

GMP kozmetik ürünler için de geçerli mi?

Evet. AB Kozmetik Yönetmeliği (EC) No 1223/2009'un 8. Maddesi uyarınca , kozmetik ürünler İyi Üretim Uygulamaları (GMP) standartlarına uygun olarak üretilmelidir. Uygunluk, üretimin ilgili uyumlaştırılmış standart olan EN ISO 22716:2007'ye uygun olarak yapılması durumunda varsayılır.

ISO 22716, kozmetik ürünlerin üretimi, kontrolü, depolanması ve sevkiyatı için yönergeler içermektedir. Personel, tesisler, ekipman, hammaddeler, üretim, kalite kontrol, sapmalar, şikayetler, geri çağırmalar ve iç denetimleri kapsamaktadır. Standardın kendisi, araştırma ve geliştirme, bitmiş ürünlerin dağıtımı, personel güvenliği veya çevre korumasını kapsamadığını belirtmektedir.

Standardın kullanımı isteğe bağlıdır, ancak uyumluluğu göstermenin en kolay yoludur. Başka bir yöntem kullanan bir üretici, aynı kalite ve güvenlik seviyesine ulaştığını gösterebilmelidir.

Hollanda'da Kozmetik Yönetmeliği, Kozmetik Ürünler Hakkındaki Emtia Kanunu Kararnamesi (Warenwetbesluit cosmetische producten) ile tamamlanmaktadır. Kozmetik ürünlerin denetimi, IGJ'de değil, Hollanda Gıda ve Tüketici Ürünleri Güvenliği Kurumu'nda (NVWA) bulunmaktadır. AB pazarına kozmetik ürün sunan sorumlu kişi, üretim yönteminin açıklamasını ve İyi Üretim Uygulamalarına (GMP) uygunluk beyanını içeren bir ürün bilgi dosyası tutmak zorundadır (Kozmetik Yönetmeliği Madde 11).

Sözleşme veren taraf olarak nelere dikkat etmelisiniz?

Üretim veya test işlemlerini dışarıdan yaptırdığınızda, EudraLex Cilt 4'ün 7. Bölümü uyarınca ürününüzün kalitesinden siz sorumlu olmaya devam edersiniz. En azından aşağıdakileri kontrol edin:

• Sözleşmeli üreticinin geçerli bir üretim lisansına ve örneğin EudraGMDP veri tabanında yer alan güncel bir GMP sertifikasına sahip olması gerekir.
• Yazılı bir kalite anlaşmasının, partileri kimin serbest bırakacağını ve hangi Nitelikli Kişinin bunları onaylayacağını açıkça belirtmesi gerekir.
• Sitenin denetimini yapma ve sapmalar ile değişikliklerden haberdar olma hakkınız vardır.
• Taşeronluk hizmeti kapsam dışındadır veya önceden yazılı onayınızı gerektirir.
• Tedarik sözleşmesi ve kalite sözleşmesinin, geri çağırma maliyetleri ve sorumluluk konusunda aynı şeyleri belirtmesi.

Fason üretim yapan bir firma olarak nelere dikkat etmelisiniz?

Sözleşmeyi kabul eden taraf olarak, gerçekleştirdiğiniz her faaliyet için GMP (İyi Üretim Uygulamaları) standartlarına uymanız gerekmektedir ve IGJ (İyi Üretim Uygulamaları Denetleme Kurulu) sizi doğrudan denetler. İmza atmadan önce şu noktalara dikkat edin:

• Üretim ruhsatınızın sözleşmede belirtilen dozaj formlarını ve faaliyetleri kapsadığından emin olun.
• Kalite anlaşmasının, pazarlama izni sahibine ait olan sorumlulukları size devretmediği anlamına gelir.
• Reddedilen veya geri çağrılan bir parti için sorumluluğunuzun tedarik sözleşmesinde sınırlandırıldığını unutmayın.
• Kalite kontrol uzmanınızın, ticari baskı ne olursa olsun, bir partiyi durdurma konusunda yazılı yetkisi olması gerekir.
• Sapmaların, şikayetlerin ve değişikliklerin kararlaştırılan süreler içinde sözleşmeyi veren tarafa bildirilmesi.

GMP ile sizin için neler yapabiliriz?

İlaç ve kozmetik hukuku konusunda üreticilere, fason üreticilere ve distribütörlere danışmanlık yapıyoruz; bu çalışmalarımız hakkında daha fazla bilgiyi kurumsal avukat sayfamızda bulabilirsiniz.

• EudraLex Cilt 4'ün 7. Bölümüne uygun olarak kalite anlaşmaları hazırlıyor ve inceliyoruz.
• Geri çağırma maliyetleri ve sorumluluk sınırları da dahil olmak üzere, kalite anlaşmalarımızı tedarik anlaşmalarıyla uyumlu hale getiriyoruz.
• IGJ tarafından verilen para cezasına veya cezai yaptırıma tabi bir karara karşı itiraz dilekçesini hazırlayıp altı haftalık süre içinde sunuyoruz.
• Nitelikli Kişinizin hukuki durumunu inceliyoruz ve net bir görev tanımı hazırlıyoruz.
• Bir kozmetik ürün piyasaya sürülmeden önce ürün bilgi dosyasını ve GMP (İyi Üretim Uygulamaları) beyanını değerlendiriyoruz.

ÖZET

• GMP, AB'de 2001/83/EC sayılı Direktif, (AB) 2017/1572 sayılı Direktif ve EudraLex Cilt 4'e dayanan, ilaç üretiminde yasal olarak bağlayıcı bir kalite sistemidir.
• Hollanda'da üreticilerin İlaçlar Yasası uyarınca üretim lisansına sahip olmaları gerekmektedir; IGJ (İyi Üretim Uygulamaları Denetleme Kurumu) denetim yapar ve GMP (İyi Üretim Uygulamaları) sertifikaları verir.
• Her parti, piyasaya sürülmeden önce Nitelikli Bir Kişi tarafından onaylanmalıdır.
• Dış kaynak kullanımı söz konusu olduğunda, yazılı bir kalite anlaşması zorunludur; bunu ticari sözleşmenizle uyumlu hale getirin.
• Kozmetik ürünler için, 1223/2009 sayılı (EC) Yönetmeliğin 8. Maddesi uyarınca GMP (İyi Üretim Uygulamaları) zorunludur ve EN ISO 22716 standardına uyulduğunda uyumluluk varsayılır; NVWA denetimi yapar.

Sık Sorulan Sorular